Druga generacja modelu GLS debiutowała oficjalnie w kwietniu 2019 roku podczas Salonu Samochodowego w Nowym Jorku. Na rynki europejskie samochody te trafiły jesienią tegoż roku. Zachowano dotychczasową ogólną koncepcję konstrukcyjną, ale zwiększono wymiary pojazdu..

Nowe nadwozie miało rozstaw osi powiększony o 60 mm. Podobnie wzrosła też długość całkowita, natomiast wysokość zmniejszono o 27 mm. Pod względem stylistycznym nowe nadwozie nawiązuje do poprzednika, ale zrezygnowano z charakterystycznego wybrzuszenia nad tylnymi kołami. W pełni diodowe lampy są teraz bardziej smukłe.

Gama jednostek napędowych była początkowo ograniczona do trzech silników. Jedyny silnik benzynowy stosowano w modelu GLS 580. Miał układ V8 i pojemność skokową 4,0 dm3. Odpowiednio wysokie osiągi zapewniały dwie turbosprężarki oraz dodatkowy silnik elektryczny w układzie Mild Hybrid. Sześciocylindrowy rzędowy turbodoładowany silnik Diesla o pojemności 3,0 dm3 występował w dwóch wersjach o zróżnicowanych osiągach. Wszystkie jednostki współpracowały z automatyczną skrzynią przekładniową o dziewięciu biegach i miały napęd oby osi (4Matic).

W połowie 2020 roku do gamy dołączyła skromniejsza wersja wyposażona w sześciocylindrowy silnik benzynowy 3,0 dm3 oraz dynamiczna AMG 63 (obie z Mild Hybrid). Nieco później wprowadzono najbardziej luksusową wersję o nazwie Maybach GLS 600 z dynamicznym silnikiem benzynowym V8.